A história do Convento de Santo Antônio começa em 1592, quando chegaram os primeiros frades franciscanos ao Rio de Janeiro. Em 1607 foi-lhes concedida a posse de um morro, atualmente conhecido como Morro de Santo Antônio, no qual começaram a construir o convento em 1608. O primeiro arquiteto foi o frei Francisco dos Santos, mas vários outros religiosos-arquitetos franciscanos interferiram na obra. A primeira missa foi rezada em 1615, com a igreja do convento ainda em construção, e só em 1620 foi terminado o conjunto.

Ao sopé do morro encontrava-se uma lagoa, no lugar do atual Largo da Carioca, que foi aterrada em 1679, depois de insistentes pedidos dos franciscanos.

O convento forma, junto com a vizinha Igreja da Ordem Terceira de São Francisco da Penitência, um dos mais antigos e importantes conjuntos coloniais remanescentes no Rio de Janeiro.